La revue du projet

Le mot « neurone » est entré dans le langage courant, mais il existe, dans le cerveau, d’autres types de cellules méconnues du grand public, par exemple les « astrocytes » indispensables à son bon fonctionnement.

Lors de ta thèse au Collège de France, puis à Yale, tes recherches se sont concentrées sur une région du cerveau qui s’appelle l’hippocampe. Pourquoi un tel intérêt ?

Cette « petite » sous-région du cerveau interne est reconnue, depuis les années 1950, comme un des relais nécessaires à la construction de la mémoire, plus précisément au stockage des épisodes qu’on peut exprimer par le langage. En effet, un patient, après avoir subi l’ablation de ses deux lobes hippocampaux, devint incapable de former de nouveaux souvenirs, alors qu’il se souvenait des épisodes antérieurs à l’opération.
Depuis lors, l’hippocampe a probablement été une des parties les plus étudiées du cerveau. Avec sa région adjacente (appelée cortex entorhinal), il contient l’essentiel des neurones qui encodent la position spatiale d’un animal. Du moins, leur activité est significativement corrélée avec la position réelle de l’animal dans l’espace, dans un environnement donné : ce sont, en quelque sorte, des neurones « GPS » dont chacun s’active à un endroit précis. Grâce au concert de leur activité, suppose-t-on, l’animal « sait » où il se trouve, dans quelle direction il se meut, et surtout d’où il vient. Ces découvertes ont été récompensées en 2014 par le prix Nobel de médecine et de physiologie décerné à May-Britt et Edvard Moser ainsi qu’à John O’Keefe. Le « chaînon manquant » qui nous permettrait de relier mémorisation et représentation spatiale est en passe d’être caractérisé : la représentation spatiale au sein de l’hippocampe servirait de squelette sur lequel les détails épisodiques seraient « ajoutés » par un mécanisme encore inconnu. Le stockage, quant à lui, a été manipulé avec succès par des équipes françaises et américaines.

D’ordinaire, on associe le cerveau et son fonctionnement à celui des neurones. Pourtant, d’autres types de cellules jouent un rôle important, notamment les astrocytes, que tu as étudiés. Peux-tu m’en dire plus à leur sujet ?
Les neurones, lorsqu’ils sont activés, génèrent un signal électrique (on dit : « un potentiel d’action ») et ils le transmettent aux neurones en aval, ceci par l’activation des régions qui connectent les extrémités de deux neurones (et qu’on appelle « synapses »). Mais il existe dans le cerveau d’autres cellules plus nombreuses (dites « gliales »), en particulier les « astrocytes » (en forme d’étoiles) qui sont « non-excitables » : celles-ci ont-elles une influence sur les neurones voisins, qui eux supportent l’essentiel des signaux mesurés dans le cerveau ? Jusqu’à récemment, les astrocytes n’étaient considérés que comme des cellules passives, incapables de participer au flux d’information que supportent les neurones.

Pourquoi cette opinion sur la passivité des astrocytes est-elle en train de changer ?

Les astrocytes sont cinq à dix fois plus petits que les neurones ; leur forme en « buisson », d’une complexité inégalée dans la diversité cellulaire observée chez les mammifères, est une autre de leurs caractéristiques. Ceci leur permet virtuellement de pénétrer dans tous les microdomaines disponibles du tissu neuronal afin de couvrir les synapses neuronales par la formation de « pieds » astrocytaires. Selon les régions du cerveau, les astrocytes couvrent localement entre 30 et 100 % des synapses neuronales. De plus, le nombre de contacts astrocytes-neurones excède de deux à dix fois le nombre de synapses. Par exemple, dans l’hippocampe, chaque neurone forme entre 10 000 et 30 000 synapses, alors que les astrocytes couvrent entre 30 000 et 100 000 synapses, selon les études. En termes imagés, l’astrocyte est comme le système d’exploitation d’un téléphone portable : il s’assurerait du bon fonctionnement du téléphone permettant la communication entre celui qui parle (neurone émetteur) et celui qui écoute (neurone récepteur).
Les astrocytes jouent donc un rôle activement régulateur, et non celui de support passif. De nombreuses recherches tant théoriques qu’expérimentales le confirment. Par exemple, nous avons montré que, si l’on retire la capacité d’absorption des astrocytes du potassium extra-cellulaire généré par l’activité des neurones, ces derniers ne peuvent survivre de manière autonome que pendant une durée de cinq secondes avant de devenir spontanément épileptiques.

Quelles sont et d’où viennent les dernières avancées en la matière ? En quoi l’astrocyte régule-t-il le neurone ?

Cette dernière décennie a été riche en publications et concepts nouveaux dans le domaine, mais des vérifications indépendantes par d’autres laboratoires devront confirmer la reproductibilité des résultats. Citons seulement quelques études clés. Des équipes anglaises ont observé que les astrocytes contrôlent directement les mécanismes neuronaux (« potentation à long terme » ; en anglais : LTP) à la base de tout apprentissage. Des équipes françaises ont observé que les astrocytes synthétisent presque exclusivement certaines des protéines régulant cette même LTP. Des équipes italiennes, américaines et asiatiques observent à l’unisson les effets négatifs des dérégulations du calcium dans les astrocytes sur les neurones. Nathalie Rouach (mon ancienne tutrice de thèse au Collège de France) a publié dans la revue Science en 2008 un article caractérisant le rôle exclusif des astrocytes dans le contrôle de la machinerie énergétique neuronale. Dernièrement, le même laboratoire a montré qu’une protéine impliquée dans le contact astrocytes-astrocytes (la connexin 30) régule fortement la morphologie des astrocytes, au point de pouvoir déréguler drastiquement le fonctionnement des neurones : les souris ayant la modification génétique qui supprime cette protéine montrent une capacité de mémorisation contextuelle inférieure à celle des animaux normaux.

Pour en revenir à l’hippocampe, en quoi les astrocytes pourraient-ils jouer un rôle important dans son fonctionnement ?
Les astrocytes de l’hippocampe sont nécessairement localisés à proximité de ces cellules « GPS » et influencent donc, entre autres par les mécanismes cités ci-dessus, le fonctionnement des neurones de l’hippocampe. Lorsqu’un animal se déplace, l’information spatiale est traitée quasi immédiatement. Le délai d’activation des astrocytes (disons cinq secondes, pour simplifier) rend difficile de saisir le rôle exact de ceux-ci. Si nous pouvions comprendre réellement toute l’activité du cerveau pendant ces cinq secondes, nous verrions clairement en quoi les astrocytes régulent le traitement de l’information... Pour le moment, ceci n’est qu’une spéculation raisonnable.

En matière de techniques, en quoi l’étude des astrocytes est-elle éventuellement différente ou plus difficile que l’étude des neurones ?

Les neurosciences ont commencé par observer le comportement seul (Pavlov, 1849-1936) ou des extraits de cerveau disséqués (Cajal, 1852-1934). Depuis lors, le nombre des techniques ciblant des intermédiaires entre ces deux types d’observations a beaucoup augmenté. Mais, en général, cellules gliales et neurones sont observés ensemble ; il faudrait alors disposer d’outils d’observation spécifiques touchant exclusivement l’un ou l’autre de ces deux types cellulaires. Malheureu­sement, neurones et astrocytes sont très souvent sensibles aux mêmes agents chimiques, d’où des effets secondaires non désirables. Par exemple, une étude a observé tel effet d’un médicament sur les neurones, mais ce médicament se fixe préférentiellement sur les récepteurs homologues astrocytaires ; donc sont-ce les astrocytes influencés qui modifient le comportement des neurones ou le moindre effet sur les neurones qui crée cette observation directement ? Or les questions de ce genre, omniprésentes en biologie, trop partiellement maîtrisées, sont la source de bien des confusions.

Pour finir, ces dernières années ont vu les neurosciences faire des progrès spectaculaires, avec une plus grande diversité de techniques et d’outils. En quelques mots, quels sont à tes yeux les grands défis à venir ?

Il faudrait mettre au point de nouveaux outils pour mesurer plus précisément les signaux électriques cellulaires. Les techniques existantes sont pensées et construites pour les neurones, pas pour les astrocytes. Certains développements pourraient être aisément réalisés, mais entre l’idée et le produit, la route est souvent longue ! Mon défi personnel est de parvenir à une nouvelle approche, plus fonctionnelle, sur des techniques de tissu en culture.
De mon expérience américaine, j’ai pu entrevoir « le futur » des neurosciences qui va vers une meilleure compréhension du cerveau, tant dans ses différences inter-individuelles, que dans l’importance de la « préconception » génétique. Les financements américains poussent notamment à investir dans la recherche sur le vieillissement et les maladies neurodégénératives. En outre, les aspects les plus novateurs dans ce domaine, encore en pleine extension, sont probablement davantage dans la disponibilité de techniques telles que « l’optogénétique » qui permet l’activation de neurones via des stimulations lumineuses, et qui ouvre une nouvelle ère dans les neurosciences en permettant la manipulation de régions spécifiques choisies du cerveau, chez l’animal éveillé. Enfin, les techniques toujours plus précises d’IRM vont vraisemblablement nous rapprocher de la possibilité de « scanner » le cerveau et la pensée humaine de manière raisonnable… ce qui réaliserait ce vieux rêve américain d’un détecteur de mensonges viable. Les neurosciences de demain vont s’immiscer de plus en plus dans cette terra incognita qu’est encore aujourd’hui le cerveau, ouvrant des nouvelles portes telles que la « lecture » de ce que le cerveau « pense » ; ou la possibilité d’interagir avec certaines fonctions choisies du cerveau, grâce à l’optogénétique applicable chez l’humain, ce qui générera un nouvel essor de techniques dont je ne me risquerai pas à essayer de dessiner les contours. Tout ceci me fait dire que l’essentiel des défis à venir pour la neuroscience de demain relèvera probablement plus de la bioéthique que du simple défi technico-scientifique. n

*Jérémie Sibille est neurobiologiste. Il est post-doctorant à l’université de Yale (États-Unis).

Propos recueillis par Khanh Dao Duc.

La Revue du projet, n° 60, octobre 2016