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Biologie et mathématiques, Entretien avec Khanh Dao Duc*

L’un des membres du comité des sciences de la revue, Khanh Dao Duc, a reçu le prix Gilles de Gennes décerné par l’Institut de Biologie Physico-Chimique et de la Fondation Pierre-Gilles de Gennes pour sa thèse. Nous lui avons demandé une présentation de ses travaux « pour les nuls » ou « presque nuls ».

D’abord, comment s’est passée ta thèse ?
Elle n’est pas le fruit d’un travail exclusivement solitaire. Pendant mes quatre années passées au laboratoire de biologie computationnelle de David Holcman à l’École Normale Supérieure, j’ai eu la chance de pouvoir collaborer avec des chercheurs de l’institut Curie, du Collège de France, de l’institut Weizmann en Israël, ou de l’université d’Oxford. Ces collaborations avec des biologistes, mathématiciens et électro-physiologistes furent souvent le point de départ de mes recherches en même temps qu’elles en expliquent aussi la variété. Mais si l’on cherche néanmoins une certaine unité dans ce travail, je crois qu’elle réside dans l’examen du rôle du hasard dans le vivant, c’est-à-dire des principes aléatoires qui régissent et articulent le fonctionnement même du vivant. D’où l’utilisation de modèles et d’outils liés aux probabilités.

Des exemples concrets ?
La reproduction sexuée, qui à partir du génome de deux individus, en forme un autre à chaque fois unique. Ou encore les facteurs aléatoires de mutation pouvant être liés à l’apparition de cancers, ou qui, à une échelle de temps plus longue, marquent l’évolution d’une espèce.
C’est également le cas au niveau moléculaire lorsqu’un signal chimique est envoyé, par exemple dans les synapses qui connectent deux neurones, ou encore lorsqu’un gène produit une protéine à partir d’ARN messager qu’elle exprime. Mon directeur de thèse a développé à cet effet une théorie autour de la diffusion d’une particule au sein de microdomaines correspondant à ceux de la biologie, et ce afin de quantifier le temps d’atteinte de cette particule sur un récepteur. L’un de mes premiers projets fut de généraliser cette étude dans le cas non plus d’une seule mais de plusieurs particules ainsi que de plusieurs récepteurs. Nous avons cherché à savoir comment, pendant la division cellulaire, une cellule fait pour s’assurer que les chromosomes soient correctement séparés au sein des deux cellules filles. En d’autres termes, nous avons pu modéliser et étudier ce processus de contrôle à l’aide du calcul des probabilités.
Alors, ce sont des mathématiques ou de la biologie ?
Lorsqu’on utilise des mathématiques « appliquées » en biologie, il faut aussi toujours garder à l’esprit que le premier but est de tenter de répondre à des questions de nature biologique. Par exemple, si mathématiquement il peut être intéressant de prouver l’existence et l’unicité de la solution d’une équation modélisant un phénomène biologique, cette preuve ne sera pas d’un grand secours pour un biologiste cherchant avant tout à quantifier cette solution. Cela dit, on peut être aussi amené à développer des outils mathématiques et théoriques nouveaux à partir d’un problème biologique. C’est ainsi qu’une partie plus théorique de ma thèse a consisté à analyser l’apparition d’oscillations dans des solutions de problèmes dits de premier temps de passage.

Cela demande une explication
Étudions une variable dont certaines composantes évoluent de façon aléatoire dans le temps, par exemple le cours d’une action en finance, la longueur d’une file d’attente ou bien le niveau d’une rivière. On peut naturellement s’intéresser au temps où cette variable atteint une certaine valeur pour pouvoir ensuite faire des prédictions (savoir la probabilité d’observer au bout d’un certain temps un gain précis, une surcharge de la capacité d’accueil ou encore une inondation). Dans mon cas, ce qui m’intéressait était la transition entre deux états stables de l’activité électrique de certains neurones, due à des petites perturbations aléatoires de cette activité (on dit : "au bruit synaptique") ; il s’agit de modéliser ce phénomène.

D’une part, on peut visualiser ces transitions comme un problème de premier temps de passage dans une géométrie particulière (on peut voir cela comme un point à l’intérieur d’un cercle que l’on déplace au hasard jusqu’à atteindre son bord). D’autre part, en simulant ces transitions, on remarque que les valeurs obtenues pour le temps de passage associé présentent des oscillations régulières. Autrement dit, il y a une certaine fréquence qui détermine le temps qu’un neurone peut passer dans un certain état. Pour pouvoir analyser cette fréquence, il nous a fallu comprendre, de manière plus fine que ne le fait la théorie classique, la décomposition de ce temps de passage, précisément parce que ce sont les conditions et les paramètres de notre modèle qui ont amené à voir ce phénomène particulier d’oscillations.

Un autre exemple révélateur ?
Vers la fin de ma thèse, Teresa Teixeira, directrice de recherche à l’institut Curie, et son postdoc Zhou Xu nous ont contactés pour une collaboration sur le vieillissement cellulaire et les télomères...

Je t’arrête, qu’est-ce que ces « télomères » et à quoi servent-ils ?
Ils sont importants pour l’étude du vieillissement et des cancers. Situés à l’extrémité des chromosomes, les télomères constituent des régions répétitives d’ADN qui jouent le rôle d’horloge biologique cellulaire : lorsqu’une cellule se divise, elle doit répliquer son ADN pour en produire deux copies. Au cours de ce processus, un télomère ne peut être entièrement retranscrit et, de ce fait, sa longueur diminue. Au bout d’une certaine longueur, une cascade de réactions se produit et conduit à l’arrêt de la division cellulaire, qu’on appelle sénescence. En parallèle, il existe une enzyme, appelée télomérase, qui permet d’allonger des télomères, donc de repousser le déclenchement de la sénescence. Selon le nombre de divisions qu’elle effectue, une cellule dispose ainsi d’un temps de vie variable, potentiellement infini (dans le cas des cellules-souches notamment), et qui à notre échelle détermine notre longévité et notre vieillissement. Il a ainsi été montré qu’avec l’âge, la longueur moyenne des télomères raccourcit, tout comme le fait que les personnes avec des télomères plus longs ont tendance à vivre plus longtemps. D’autre part, une longueur anormale de télomères peut provoquer le développement de cancers. L’une des fonctions essentielles des télomères est ainsi d’éliminer le risque d’accident au cours du renouvellement cellulaire, et il est donc important de comprendre de manière quantitative comment la longueur d’un télomère est régulée, soumise à ces deux facteurs de diminution et d’allongement.

Ne suffisait-il pas de les mesurer « bêtement » ?
Mener une telle étude avec des outils purement expérimentaux n’est pas évident. On observe d’une part une grande hétérogénéité dans la mesure des longueurs de télomères et, de plus, on sait que c’est le plus court des télomères d’une cellule qui peut déclencher la sénescence (il y en a à chaque chromosome). Or mesurer directement la longueur d’un tel télomère est impossible. Le problème qui nous était posé était alors de savoir si l’on pouvait déterminer la distribution des longueurs de télomères (c’est-à-dire savoir quelle est la probabilité d’observer une longueur donnée), mais surtout connaître à partir de cette distribution celle du plus court et savoir si elle est réellement significative comparée aux autres. Du fait de l’hétérogénéité observée dans les longueurs ainsi que du besoin de caractériser le plus court, la construction d’un modèle probabiliste qui pourrait nous donner accès à toutes ces quantités s’imposait.

Un tel modèle était-il possible ?
Au fil des discussions, nous avons abouti à un modèle assez simple et où, à chaque division, le télomère raccourcit de façon déterministe ou bien s’allonge de façon aléatoire, et le choix entre raccourcissement et allongement se fait avec une certaine probabilité pour l’un et l’autre. Tous les paramètres de ce modèle pouvant être estimés par des données expérimentales, il ne restait plus alors qu’à introduire ces paramètres et les équations du modèle dans un code permettant à l’ordinateur de simuler la dynamique des longueurs un grand nombre de fois.

Ce modèle est-il fidèle à la réalité ?
Malgré la simplicité du modèle, les résultats obtenus furent étonnamment bons et vérifièrent les données connues sur la longueur tout comme les dynamiques observées en moyenne. Et surtout, nous avons alors pu saisir comment, en changeant certains paramètres, on pouvait modifier la distribution des télomères : c’est important en théorie, si l’on veut savoir comment corriger une longueur anormale. Nous avons pu aussi montrer que le plus court télomère était nettement plus court que les autres, un fait confirmé expérimentalement plus tard de façon indirecte. Mais comme je l’ai évoqué précédemment, l’histoire ne s’arrête pas encore là. Au-delà des simulations, nous avons décidé de savoir s’il était possible de déterminer la loi mathématique générale de distribution d’un télomère. Par une étude générique, nous avons établi que cette loi correspondait à une légère modification d’une loi classique que l’on appelle en probabilités une « loi gamma ». À partir de ce résultat, l’étude du plus court télomère nous a conduits au résultat général suivant : supposons que l’on tire des mesures indépendantes suivant une loi de probabilité donnée et que l’on fasse tendre la taille de cet échantillon vers l’infini, alors le rapport entre la plus courte et la seconde plus courte de ces mesures sera de 1/2.

Pour conclure
Il subsiste encore de nombreuses questions ouvertes pour tous ces genres de problèmes. Mais au-delà de ce champ à explorer, j’espère surtout que mon travail montre que, dans la compréhension des mécanismes du vivant et la science en général, l’interdisciplinarité a un rôle fondamental à jouer, moteur de rencontres et d’expériences enrichissantes. 

*Khanh Dao Duc est post-doctorant en mathématiques à l’université de Pennsylvanie, à Philadelphie (États-Unis).

Propos recueillis par Fabien Ferri et Fabien Lenoir.

La Revue du projet, n°52, décembre 2015
 

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